Nejvýraznější stopu zanechal na zámku starobylý rod Valdštejnů, který získal panství po Lobkovicích v roce 1642 a držel jej až do roku 1921. Právě s Valdštejny je spojen největší rozkvět duchcovského panství a zámku, který získává svou nynější podobu v podobě pětikřídlého reprezentativního sídla s čestným dvorem, nádvořím, zámeckým kostelem, zahradou, konírnou a hospodářskými budovami.

Zámek, tak jak jej známe dnes, dal v letech 1675–1685 vystavět Jan Bedřich z Valdštejna podle plánů architekta Jeana Baptiste Matheye (1630–1696) na místě staršího renesančního lobkovického sídla. Roku 1707 byl barokní zámek rozšířen o dvě boční křídla. Při stavební činnosti podle projektů Matheye vzniklo vnější zámecké nádvoří, navazující na čestný dvůr. Oba prostory byly odděleny ozdobným plotem, architektonicky členěnými pilíři se dvěma vázami a čtyřmi sochami z Braunovy dílny. Dvě představují zápasícího Herkula, další bohyni Minervu a boha Marta.

V roce 1722 byl slavnostně vysvěcen zámecký kostel Zvěstování Panny Marie, jehož výstavbu původně započal Arnošt Josef z Valdštejna podle plánů italského architekta Marca Antonia Canevale (1652–1711). Na výzdobě kostela, krčkem propojeného s jižním křídlem zámku, se podíleli špičkoví umělci tehdejší doby - sochař Matyáš Bernard Braun (1684–1738) a malíř Václav Vavřinec Reiner (1689–1743), působící spolu s architektem Františkem Maxmiliánem Kaňkou (1674–1766) ve službách Jana Josefa z Valdštejna.

Rozšířením areálu v roce 1731 po úpravě terénu a zajištění opěrnými zdmi byly vytvořeny podmínky k založení tzv. Knížecí zahrady před severním křídlem zámku. V letech 1967–1968 byla barokně rekonstruována. V nižší části je květinový parter, při opěrných zdech byly vysazeny popínavé růže. Lomená osa zahrady vychází z bočního vstupu a končí Braunovou plastikou bohyně Niké stojící na zeměkouli. Výškový rozdíl vyrovnává dvouramenné schodiště s drobnou kašnou s maskaronem. Dolní rozšířenou část oddělují od přírodního parku okrasné jabloně.

Barokní období zámku vyvrcholilo stavbou hraběcího špitálu s kostelem Nanebevzetí Panny Marie s freskou Václava Vavřince Reinera (1689–1743). Autorství špitálu z let 1716–1728 je přisuzováno litoměřickému staviteli Octaviu Broggiovi (1670–1742) nebo architektu Františkovi Maxmiliánovi Kaňkovi (1674–1766). Přibližně ve stejné době byla zakládána zahrada přísně symetrické kompozice s pravidelně členěnými květinovými záhony, s alejí tvarovaných stromů, živých stěn, s okrasnými zídkami a s oživujícími bazény a fontánami. Hlavní osa zahrady procházela středem zahradního průčelí zámku ke vchodu kostela dnes už neexistujícího špitálu. V opačném směru bylo ukončujícím prvkem pískovcové sousoší Matyáše Bernarda Brauna (1684–1738) Čas loupí krásu, zpodobující únos Óreithýie Boreem. Bylo umístěno v nice čelní zdi terasového schodiště.

Od poloviny 18. století, kdy vrcholil lázeňský věhlas nedalekých Teplic, bylo v zámku a v zámecké zahradě společensky velmi rušno. Pořádaly se zde pastýřské hry, divadelní a hudební představení, bankety a jiné slavnosti. Mezi slavnými návštěvníky nechyběl Lorenzo Da Ponte (1749–1838), Charles de Ligne (1735–1814), Friedrich Schiller (1759–1805), Johann Wolfgang von Goethe (1749–1832), Ludwig van Beethoven (1770–1827), Fryderyk Chopin (1810–1849) a další významné osobnosti. Snad nejzvučněji v souvislosti se zámkem Duchcov zní jméno proslulého italského svůdníka a dobrodruha Giacoma Casanovy (1725–1798), který jako knihovník a společník hraběte Josefa Karla Emanuela z Valdštejna prožil na zámku Duchcov posledních třináct let svého života.

Rozsáhlá barokní zahrada, založená v první čtvrtině 18. století za Jana Josefa z Valdštejna ve francouzském stylu, patřila k nejpozoruhodnějším svého druhu. Úpravy zámeckého areálu včetně unikátní zahrady byly prováděny od roku 1720, fasády zámku dostaly současný klasicistní vzhled v letech 1812–1818 a následně byl upraven i anglický krajinářský park.

Navazující vedlejší část pozdějšího parku byla architektonicky ztvárněna jednopodlažním pavilonem v prodloužené příčné ose zahrady. K dvoustupňové fontáně na ploše před ním se paprskovitě sbíhaly cesty, lemované stromořadím. Pavilón po klasicistní úpravě sloužil jako obydlí pro zahradníka a byly k němu přistavěny skleníky pro pěstování okrasných rostlin.

Klasicistní úpravy zevnějšku zámku, dokončené v roce 1818 tehdejším majitelem panství Františkem Adamem z Valdštejna, provázely, jak již bylo zmíněno, postupné přeměny barokní zahrady. Na rozšířeném území byl zakládán přírodní anglický park s volně komponovanými cestami, stromovými solitéry nebo skupinami. Jedinou páteří parku byla diagonálně vedená alej od Knížecí zahrady k okraji parku. Průhled alejí končil na zalesněných svazích Krušných hor barevně odlišenou výsadbou stromů do písmene W. Park oživovala tekoucí voda, napájející několik rybníků. Dodnes se zachoval tzv. sfingový rybník se sochami z počátku 18. století. V parku byla na několika místech zřízena odpočívadla. Na umělé vyvýšenině stála socha bohyně lovu Diany.

V hlavním traktu zámku již po celé 19. století k závažnějším stavebním úpravám nedošlo. Kolem roku 1850 a znovu v roce 1884 byly prováděny jen drobné interiérové úpravy. Po pozemkové reformě, v důsledku které v roce 1921 Valdštejnové prodali zámek státu a odvezli si většinu mobiliáře včetně historické knihovny, v budově zámku sídlila řada institucí a došlo zde k četným stavebním adaptacím.

Krušné 20. století se nechvalně podepsalo na celém zámeckém areálu. Dne 10. května 1945 došlo během pobytu ruské osvobozovací armády k požáru zámeckého kostela Zvěstování Panny Marie, jenž nenahraditelně zničil celý interiér kostela včetně Reinerových obrazů, Braunových soch a dalších uměleckých děl. Z původního zařízení kostela požáru unikla jen tzv. Valdštejnská kaple na jižní straně lodi a krypta s ostatky osmi členů Valdštejnského rodu pod kaplí. Kostel zůstává do dnešních dnů v majetku církve.

V roce 1956 a v dalších letech byl zámecký park likvidován v souvislosti se zamýšlenou povrchovou těžbou uhlí, které padl za oběť i barokní špitál. V následujících desetiletích bylo území rekultivováno, park obnoven a přistoupilo se rovněž k celkové obnově zámeckého traktu. Byl zřízen i pavilon pro osazení vzácné Reinerovy fresky a také pro původní plastiky ze špitálního kostela. Do vnějších výklenků byly umístěny alegorické sochy z předpokládaného Braunova okruhu. Z původních porostů se ojediněle zachovaly duby, jasany, lípy a platany. Ostatní dřeviny jsou z pozdějších období, největší část tvoří nové výsadby.

Od poloviny šedesátých let započala obnova zámku i celého zámeckého areálu s cílem kulturního a společenského využití a zpřístupnění veřejnosti. Adaptační práce si kladly za cíl napravit nevhodné zásahy z minulých let a prostory v interiéru i exteriéru obnovit do původní krásy. Původní expozici vývoje historického nábytku ze sbírek Uměleckoprůmyslového musea v Praze a expozici historie města Duchcova s pamětní síní Giacoma Casanovy nahradily nové zámecké expozice. V roce 2000 byla zpřístupněna expozice věnovaná životu a dílu Giacoma Casanovy s připomínkou jeho zdejšího pobytu. V dubnu 2011 byla slavnostně otevřena expozice valdštejnského zámeckého muzea, na kterou v červnu téhož roku navázalo zpřístupnění valdštejnské zámecké obrazárny v restaurovaných interiérech piana nobile západního a severního křídla zámku. V letech 2007 až 2013 byla realizována v několika etapách obnova zámeckých střech včetně restaurátorských prací v pianu nobile jižního zámeckého křídla. V dubnu 2015 byly zpřístupněny čtyři místnosti piana nobile Biliárového křídla s čerstvě odkrytými a restaurovanými výmalbami z období vrcholného baroka a rokoka. V červnu 2016 byla na přízemí jižního křídla zámku slavnostně otevřena nová stálá expozice Okouzleni antikou s instalovaným souborem odlitků antických soch ze sbírek Ústavu pro klasickou archeologii Filozofické fakulty Univerzity Karlovy v Praze, doplněná o náznakovou rekonstrukci jevištní scény v původním sále zámeckého divadla.    

Jedním z cílů Národního památkového ústavu, který zámek spravuje, je pokračovat v započaté obnově a navrátit duchcovskému zámku punc důstojného šlechtického sídla coby místa paměti a setkávání, sloužícího kulturnímu dialogu a zprostředkování důležitých poznatků o minulosti.